Den synaptiske dysfunktion i neurologiske lidelser forbundet med autisme og udviklingshæmning




fysiopatolog

MeCP2 er et protein, der binder til nukleare methylerede cytosiner (Lewis et al., 1992) og er medlem af en familie af methyl-CpG-binding protein (Hendrich og Bird 1998). baserede undersøgelser af celler har vist, at MeCP2 interagerer med histon deacetylase kompleks indeholder og undertrykker transskription (Jones et al 1998;.. Nan et al, 1998). De resultater, ændringer i genekspression er tynde i musemodeller af RTT og, overraskende findes forskellige gener nedreguleret i tilfælde af tab af MeCP2, men øges med sin overekspression, foreslås det, at dette protein er ikke en klassisk transkriptionel repressor (Tudor et al 2002;. Nuber et al 2005;. Jordan et al 2007; .. Chahrour et al 2008). Faktisk MeCP2 binder til promotorområder af adskillige gener, der er undertrykt i tilfælde af tab af MeCP2 og aktiveres af hans tilstedeværelse, herunder hjernen neurotrofisk faktor (BDNF) og flere andre neuronale gener (Chen et al 2003;. Martinowich et al 2003;. Yasui et al, 2007; .. Chahrour et al 2008). Udover bindemidlet, kromatin immunopræcipitation gen-specifikke (chip) undersøgelser afslørede, at MeCP2 binder i omfattende hele genomet (Yasui et al 2007;. Skene et al 2010) og er rigelige som et molekyle for hver to nukleosomer (Skene et al 2010) .. De resultater, MeCP2 og H1 konkurrerer om DNA-bindingssteder support den hypotese, at MeCP2 kan virke som et alternativ linker histon (Ghosh et al, 2010; .. Skene et al 2010). Men som for eksempel konkurrence sikre, at de specifikke fænotyper Rett dobbeltarbejde og MeCP2 og roden af ​​meget specifikke modsatrettede ændringer i genekspression er ikke klart på dette tidspunkt. Yderligere molekylære og biokemiske undersøgelser er nødvendige for få en bedre forståelse af den mekanisme, hvormed MeCP2 påvirker genekspression in vivo. Mens de molekylære funktioner MeCP2 er afklaret, de neurobiologiske konsekvenser er tab eller gevinst af dette protein er blevet grundigt undersøgt, og disse undersøgelser har givet vigtige oplysninger i patogenesen af ​​RTT, MeCP2 dobbeltarbejde, og den rolle, nogle neuroner i mediere specifikke fænotyper forbundet med MeCP2 dysfunktion.

MeCP2 er rigeligt i neuroner, og dens stiger efter fødslen som modne neuroner (Shahbazian et al 2002b; .. Balmer et al 2003; Kishi og Macklis 2004). Nylige undersøgelser har vist, at MeCP2 udtrykkes i glia-dog på lavere niveauer end neuron-glia og mangler MeCP2 kan ikke støtte den dendritiske morfologi en vildtype eller MeCP2-null neuroner (Ballas et al 2009; .. Maezawa et al 2009;. Kifayathullah et al 2010; Maezawa og Jin 2010). Disse undersøgelser har rejst muligheden for, at nogle noncell-autonome effekter fra glia bidrager til patogenesen af ​​RTT. selv glia MeCP2-nul kan forårsage eller forværre nogle af de neuronale fænotyper, flere undersøgelser, men de har vist, at tabet af MeCP2 navnlig ved neuronerne er det tilstrækkeligt at påvirke funktion og forårsage en eller flere RTT fænotyper.

Manglen på MeCP2 funktion 

mus reproducere karakteristika RTT (Chen et al 2001. Guy et al 2001. Shahbazian et al 2002a; .. Pelka et al 2006). Trods de ødelæggende neurologiske fænotyper, fremtræder normal hjernen, med undtagelse af microcephaly, reduceres i tætheden af ​​dendritiske spidser, og hævelse dendritiske (al. Belichenko et 2009). Mus med det dobbelte af de normale niveauer for MeCP2 gengive menneskekroppens karakteristika overlapning syndrom, men uden mange beviser af store patologiske ændringer (Collins et al. 2004). Beviserne af synaptiske abnormiteter kom fra forskellige neurofysiologiske undersøgelser ved hjælp af både RTT og duplikerer modeller. undersøgelser viste reduceret RTT modeller LTP og ændret synaptisk plasticitet (Asaka et al 2006;.. Moretti et al, 2006), mens fordobling MeCP2 forårsagede større LTP (Collins et al 2004) .. Studier hjælp autaptic udarbejdet af neuroner hippocampale glutamaterge afslørede, at manglen på MeCP2 neuroner faldt de excitatoriske postsynaptiske strømme (EPSCs), mens dem med overskud MeCP2 blev forøget EPSCs, sandsynligvis forårsaget af formindskelse og forøgelse af antallet af glutamaterge synapser i disse mutanter, henholdsvis (Chao et al. 2007). Brug af menneskelige inducerede pluripotente stamceller (iPSCs) fra RTT patienter, Marchetto et al. (2010) har vist, at neuroner afledt af RTT-iPSCs var mindre, havde færre synapser, og havde ændret aktivitet afhængige calcium forbigående og faldt de spontane postsynaptiske strømme. A EPSCs reduktion og excitatoriske synaptiske styrke var påvist med kortikale skiver MeCP2-null mus (i. Dani et 2005). Desuden er der fundet de fejl af hæmmende synaptisk transmission i cortex, hippocampus og hjernestammen af ​​MeCP2-null mutant (Dani et al 2005;. Medrihan et al 2008;. Zhang et al 2008) .. farvestoffet-Voltage Imaging følsomme afslørede CA1 området er overpirrelige i MeCP2-null mus og at denne overpirrelighed stammer fra CA3 region (Calfa et al. 2011).

annullering af MeCP2 fra forskellige neuronale typer afslørede, at dette protein er kritisk for den funktionelle integritet af en forskellig sæt af neuroner. Tab af MeCP2 fra glutamaterge forhjerneneuroner forårsager motoriske abnormiteter, angst-lignende adfærdsmæssige, sociale og værdiforringede abnormiteter learning (Gemini et al. 2006), mens en deletion i SIM1 hypothalamus neuroner forårsager aggression, unormale reaktioner på stress, og hyperfagi (al. Fyffe et 2008). Flere specifikke sletninger af ekstra celler forårsaget delvise fænotyper af RTT (Adachi et al 2009;. Samaco et al 2009) .. En nyere undersøgelse har afsløret, at sletning af MeCP2 i GABAerge neuroner gengivet de fleste af funktionerne i RTT (herunder adfærd stereotypt og tidlig dødelighed) og resulterede i reduktion af GABA-signalering på grundlag af resultaterne af reduceret størrelse og kvantale inhibitoriske mIPSCs (Chao et al. 2010). Størrelsen af ​​reduktionen i glutamatdecarboxylase (GAD) ekspression og GABA-immunoreaktivitet i neuroner var konsistent med graden af ​​reduktion af GABA signalering opdaget af neurofysiologiske studier. Et fælles tema observeret i flere Betinget sletning af MeCP2 er den celle-autonome kompromis til kritiske biosyntetiske enzymer til neurotransmittere respektive neuroner (fx tyrosin hydroxylase og GAD i catecholamin neuroner i hæmmende neuroner) (Samaco et al, 2009; Chao et al .. 2010). MeCP2 ikke binder promoterne af alle de gener, der koder disse enzymer samt promotoren for forskellige neuropeptider (f.eks CRH, BDNF, og SST), som er reduceret i MeCP2-nul-mus. Tværtimod er disse neuropeptider steg i MeCP2-overudtrykkende mus, og den er ikke bindende i de fleste MeCP2 deres respektive promotorer. Selvom den måde, hvorpå tab eller få nøglen MeCP2 regulerer neuronale gener er endnu ikke fuldt forstået, fordobling af niveauerne af MeCP2 klart forårsager sygdommen med en (hyperfunktion) af gain-of-funktion mekanisme.

Ændringerne af biosyntetiske enzymer og neuropeptider tyder på, at den normale funktion MeCP2 er en kritisk faktor for aktiviteten-afhængig gentransskription. Dette koncept understøttes af den konstatering, at aktiviteterne i kabler phosphorylering af MeCP2 på S421 (Chen et al 2003;. Martinowich et al 2003; Zhou et al .. 2006). Selvom cellebaserede assays, phosphorylering ved S421 syntes at være kritisk for aktivitet-afhængig BDNF transkription, Yderligere in vivo-forsøg er nødvendige for at bestemme den præcise effekt af S421 fosforylering på gentranskription. mutanter S421 til en alanin resulterer i en mindre fænotype af hyperaktivitet. Tværtimod phosphoryleringen af ​​MeCP2 i serin 80 synes blive nedsat aktivitet, og S80 alanin mutation årsager faldt bevægelsesaktivitet (Tao et al. 2009).

Selvom RTT er en ødelæggende sygdom, genetiske og farmakologiske undersøgelser giver håb om, at sygdommen er reversibel. lyddæmpning MeCP2 i mus ved anvendelse af en LOX-Stop-LOX forårsager RTT-lignende karakteristika tape, der skal vendes, hvis ekspressionen af ​​MeCP2 induceres i voksne dyr (Giacometti et al 2007;. Guy et al 2007) .. Disse resultater viser, at neuronal tilslutningsmuligheder er intakt og neuroner og glia ikke er permanent beskadiget af MeCP2 tab. Tropea et al. (2009) har vist, at anvendelsen af ​​et fragment af insulin-lignende vækstfaktor (IGF-1) i den systemiske behandling af MeCP2 mutantmus forlænget den mediane overlevelse med ~ 5 uger og forbedrede erhvervsfrekvens, vejrtrækning og hjerte lokomotiv, og ophævet den forlængede øje dominans plasticitet set i MeCP2 +/- mus. Disse resultater viser, at synaptiske abnormiteter set i RTT model er delvis reversibel med dette stof fremgangsmåde. Kline et al. (2010) vurderede synaptiske funktion af kernen solitarius tarmkanalen af ​​MeCP2-null mus og fandt, at mEPSCs reduceres i disse mus. Fordi denne synaptisk dysfunktion blev ledsaget af et fald BDNF, anvendt exogent BDNF i præparatet hjernestammen og fandt, at redde synaptiske defekter (Kline et al. 2010). En anden vej er ændret i RTT er / AKT signalvejen mTOR, som faldt inden indtræden af ​​symptomer, som det fremgår betydelige reduktioner i niveauerne af phosphorylering af ribosomale protein S6 (rpS6) neuroner i MeCP2-null mus (al. Ricciardi et 2011). Det er interessant at bemærke, at RTT model viser et fald på AKT / mTOR signalering i modsætning til de modeller af TSC og fragilt X, i hvilke AKT / mTOR aktivitet forøges.

Selv om det er for tidligt at fastslå den terapeutiske tilgang ideelle RTT, forskellige resultater viser, at interessante kandidater. Reduktioner i BDNF niveauer i mus MeCP2-nul kombineret med forbedrede fænotyper når BDNF bruges eksogent eller genetisk (Chang et al, 2006; Kline et al .. 2010) hæve den mulighed, at lægemidler, der øger BDNF signalering De kunne redde RTT fænotyper. Det store antal af genekspression ændringer er sikker på at bidrage til de forskellige RTT fænotyper; således, målrettede behandlinger kromatin-remodeling proteiner såsom som histondeacetylaser eller histon deacetylase kunne vise sig nyttige. Yderligere undersøgelser udforsker IGF-1 som en potentiel terapværd at overveje, især i lyset af reduktionen af ​​AKT / mTOR. Endelig konstateringen af, at mange RTT fænotyper kan opsummeres ved at slette MeCP2 i GABAerge neuroner det rejser muligheden for, at øge GABA signalering kunne spare flere fænotyper.



Efterlad en kommentar